Pronsjkdmar mnnum og skepnum

Hfundurtgefanditgfurtgfustaur
Gumundur GeorgssonB, BSK, RALA1999Reykjavk
RitrgangurTlublaBls.
Runautafundur1999253-259

gg.doc

INNGANGUR

Ria sauf var, auk mi og visnu, einn af eim sjkdmum sem hugmyndin um hggenga smitsjkdma var bygg (Bjrn Sigursson 1954). Meginskilmerkin sem Bjrn setti fram voru: (a) Langur megngutmi, .e. margir mnuir ea r geta lii fr skingu ar til sjkdmseinkenni koma fram; (b) Eftir a einkenni koma fram fer sjkdmurinn stugt versnandi og leii til alvarlegs sjkdms ea daua; (3) Sking tegundasrtk og bundin vi eitt lffri ea lffrakerfi. Hann hafi ann fyrirvara a sasta atrii kynni a urfa a endurskoa me vaxandi ekkingu.

Fljtlega tkst a einangra veiru sem veldur visnu (Bjrn Sigursson o.fl. 1960), en hins vegar vafist fyrir mnnum a sna fram orsk riu. a var hins vegar fljtt ljst a smitefni riu vri mjg venjulegt og var hggengu smitsjkdmunum skipt tvo meginflokka, annars vegar af vldum veiru, og falla m.a. visna og mi og ttingi eirra, eyni, ann flokk, hins vegar af vldum hefbundins (unconventional) smitefnis og telst ria sauf og skyldir sjkdmar drum og mnnum til hans. a hefur veri snt fram a orsk visnu og mi og skyldra sjkdma eru svonefndar lentiveirur og mrgum stoum hefur veri rennt undir skoun a hi hefbundna smitefni sem orsakar riu og skylda sjkdma sem hr vera til umfjllunar s einvrungu gert r prteini sem Stanley B. Prusiner nefndi pron-prtein (Prusiner 1982). N er essi flokkur sjkdma oft kenndur vi pron en jfnum hndum er nota hugtaki "transmissible spongiform encephalopathy", (TSE) sem dregur nafn af einkennandi vefjabreytingum heila.

HELSTU SJKDMAR OG MEGINEINKENNI EIRRA

1. tflu eru taldir upp pronsjkdmar nttrulegum hslum. eir eru srasjaldgfir hj mnnum, en mun algengari hj drum, .e. einkum ria sauf. rleg dnartni r Creutz-feldt-Jakob sjkdmi (CJD), sem er algengasti Pronsjkdmurinn hj mnnum, er bilinu 0,5 til 1,0 milljn ba. Ria hefur veri ekkt alllengi. Hn er talin hafa borist hinga til lands fyrir 120 rum (Pll A. Plsson 1978) og Bretlandi hafa menn ekkt sjkdminn eitthva riju ld. Hins vegar er skemmra san skyldum sjkdmum var lst hj mnnum. ar fru fyrstir Creutzfeldt og Jakob (Jakob 1921) sem lstu byrjun rija ratugarins heilabilun sem einkennir ann sjkdm sem vi er kenndur.


Sameiginleg einkenni essara sjkdma eru: (a) etta eru sjkdmar mitaugakerfi; (b) Megngutminn er langur; (c) Sjkdmsgangurinn einkennist af v a einkenni fara stugt versnandi og leia t til daua; (d) Vefjaskemmdir eru mjg ekkar, .e. megineinkenni eirra eru "spongiform" breytingar; (e) Smitefni, .e. pronprtein snir mikla samsvrun (homology) mismunandi tegundum. Sem dmi um lengd megngutma hefur veri tla a hann geti veri 10-40 r CJD og 25-30 r Kuru, sem er sjkdmur sem einungis hefur fundist hj Fore-ttblki Nju Gneu og rakinn var til ess helgisiar a ttingjar, einkum konur og brn, neyttu heila ltins ttfur (Gadjusek 1977).

Eitt af skilmerkjum hggengu smitsjkdmanna var tegundasrtkni. a hefur lengst af gilt um pronsjkdmana, en fyrir rflega ratug kom upp sjkdmur nautgripum Bretlandi, "bovine spongiform encephalopathy" (BSE, karia), ar sem smit var raki til frunar me mjli unni r slturrgangi r sauf (Anderson o.fl. 1996). Pronsjkdmar (ria) sem greinst hafa msum rum drum, einkum af kattatt, fyrst og fremst dragrum, hafa veri raktir til sams konar furs. Nveri hafa veri leiddar lkur a v a karian geti borist flk, .e. a ntt afbrigi af Creutzfeldt-Jakob sjkdmi (nvCJD), sem fyrst var greint fyrir 4 rum (Will o.fl. 1996), megi hugsanlega rekja til neyslu riuskts nautakjts.

Ekkert bendir hins vegar til ess a ria r sauf berist flk. Vi gerum afturvirka athugun tni CJD lok ttunda ratugarins sem ni yfir 20 ra skei, .e. fr 1960-1979, og brum saman vi faraldsfri riu. Vi fundum aeins 2 tilfelli essum tuttugu rum (Gunnar Gumundsson og Gumundur Georgsson 1980). Vi hfum san fylgst ni me CJD og fram til essa greint 2 tilfelli til vibtar (Gumundur Georgsson o.fl. 1996), .e.a.s. alls 4 tilfelli 38 rum en a jafngildir rlegri dnartni 0,5 milljn ba. etta er lgra meallagi og ekkt tni lndum ar sem ria sauf finnst ekki. Aeins einn af eim sem ltust r CJD var bndi, en hann var fddur og uppalinn og bj einu af eim svum sem ria hefur aldrei fundist. S teki mi af neysluvenjum hrlendis og v a vi hfum lifa vi riu nokku ara ld hefum vi bist vi hrri tni CJD og hugsanlega afbrigilegu formi sjkdmsins ef rekja mtti CJD til neyslu saufjrafura. ess skal geti a tt faraldsfri BSE bendi til ess a ria r sauf hafi komist yfir tegundarskuldinn, sem er talinn rast af v hversu mikil samsvrun er milli pronprteinsins mismunandi tegundum, eru engan veginn ll kurl komin til grafar. S stofn smitefnis sem fundist hefur BSE er einstur og ekki hefur fundist sams konar stofn sauf. Hva varar kenningu a BSE hafi borist flk vi neyslu nautakjts og valdi hinu nja afbrigi af CJD ber ess a geta a smitefni hefur ekki fundist kjti.

ORSK

a sem gerir essa sjkdma srstaklega hugavera, en um lei erfia vifangs, er hi venjulega smitefni sem olir mjg harkalega mefer, m.a. mefer sem eyir ea gerir kjarnsrur virkar, n ess a glata hfni til a smita. Sem dmi m nefna a a olir tfjlubla- og rntgengeislun, nkleasa (kjarnsrukljfa), prteinasa (prteinkljfa), formaldeh og sfingu vi 130C 30 mn. essi olni smitefnisins gegn margvslegri mehndlun sem eyileggur kjarnsrur benti til a smitefni vri grundvallaratrium frbrugi rum rverum ann veg a a innihldi ekkert erfaefni. a leiddi til kenningar sem Stanley B. Prusiner setti fram, a smitefni sem hann nefndi pron vri fjllia af prteasa-olnu prteini n nokkurrar kjarnsru. essu flst s byltingarkennda hugmynd a prtein gtu strt eigin endurmyndun ea fjlgun.

Hr verur ekki fjalla frekar um eli smitefnisins, en vsa til greinar strar Plsdttur essu hefti. Hins vegar skal viki a arfgengi essum sjkdmum. a er ljst a suma pronsjkdma mnnum m rekja til stkkbreytinga prongeninu og a srsta vi arfgengu sjkdma er a unnt er a smita tilraunadr me eim (Prusiner 1993). CJD er n skipt ttlg og stk (sporadsk) tilfelli, auk nja afbrigisins (nvCJD). Um a bil 10% CJD tilfella eru ttlg og hafa hartnr 60 ttir me CJD fundist heiminum. Hva stku tilfellin hrrir eru smitleiir ekki ekktar nema litlum hluta eirra og tengjast au athfnum lkna, .e. eru "iatrogen" (af gr. iatros=lknir): grslu hornhimnu ea heilabasts (dura mater), a koma fyrir rafskautum heila og mefer me vaxtarhormni, sem var ur fyrr unni r heiladingli. "Gerstmann-Strussler-Scheinker" sjkdmur (GSSS) er vallt ttlgur (familial) og hafa aeins fundist annan tug tta essari plnetu me ann sjkdm. Sama gildir um "Fatal Familial Insomnia", sem er vallt ttgengur og enn ftari en GSSS.

Allmargar stkkbreytingar hafa fundist prongeninu, bi hj mnnum og skepnum. r geta veri af msu tagi, m.a. innskot ea eying endurteknum rum ea pnkt-stkk-breytingar msum tknum (codon). GSS eru helstu stkkbreytingarnar tknum 102 og 117. ttlgum CJD eru helstu stkkbreytingarnar tknum 200 og 178. Athyglisvert er a breyting tkna 200 hefur mun minni hrif snd (penetration) sjkdms en breytingin tkna 178. annig getur sjkdmurinn hlaupi yfir kynslir. Athyglisver er einnig breyting tkna 129, en rannsknir iatrogen CJD benda til ess a breytingar honum auki hneig fyrir CJD a.m.k. hluta eirra tilfella. ess skal geti a nrfellt 90% CJD tilfella er engar stkkbreytingar a finna. a er rtt a taka fram a enn vantar skringu v hvernig essar stkkbreytingar valda pronsjkdmum ea aukinni hneig. a bur vntanlega ess a meiri vitneskja fist um efnaskipti pronprteins.

a er athyglisvert a knnun essum stkkbreytingum hefur leitt ljs a fylgni er milli kveinna stkkbreytinga og svipfars (phenotpu) sjkdmanna, .e. bi klniskum einkennum og mynstri vefjaskemmda, t.d. eru mlildisflkar (amyloid plaques) algengir GSS, en sjaldgfir CJD.

v hefur lngum veri haldi fram a erfattir komi einnig vi sgu riu sauf (Parry 1979). Niurstur rannskna sustu ra arfger prongens, m.a. annars slensku sauf, hafa leitt ljs a breytileiki tknum 136, 154 og 171 prongens hefur hrif nmi fyrir riusmiti (sj grein Stefanu orgeirsdttur essu hefti).

VEFJASKEMMDIR

Eins og fyrr getur eru etta sjkdmar sem valda einvrungu einkennum og vefjaskemmdum mitaugakerfi og fyrst og fremst heila. Vi strsja skoun heila sst a jafnai ekkertathugavert. Vi smsjrskoun sjst hins vegar berandi breytingar sem eru sambrilegar llum pronsjkdmum, bi mnnum og skepnum. a sem lengst af hefur veri tali einkennandi fyrir r skemmdir eru blur (vaclur ) taugafrumum (1. mynd). egar r eru mjg berandi verur vefurinn eins og svampur a sj og af v er heiti "spongiform encephalopathy" dregi. essi blumyndun er a v leyti frbrugin riu og CJD a riu er hana einkum a finna umfrymi grennd vi kjarna og getur rst honum t jaar frumunnar, en CJD eru blur einkum a finna taugasmum og myndast eins og eyur milli frumna (.e. neuropil), en r sjst a jafnai ekki frumubol. A auki er nokkur munur stasetningu essara breytinga heilanum. annig er "spongiform" breytingar riu einkum a finna mnukylfu en CJD ru fremur heilaberki stra heila (cerebrum). essar skemmdir taugfrumum sem hafa veri raktar til uppsfnunar smitefninu, pronprteini, geta san leitt til daua og eyingar taugafrumna.

Annar sameiginlegur drttur myndinni er fjlgun og/ea stkkun stjrnufruma (astro-cytosis) (1. mynd). essi vibrg stjrnufrumna kunna a einhverju leyti a vera vibrg vi skemmdum og daua taugafrumna, en er ekki algjr fylgni milli "spongiform" breyt-inga og "astrocytosis", sem bendir til ess a pronprteini kunni a hafa bein hrif "astro-cyta" (Gumundur Georgsson o.fl. 1993). eirri skoun hefur einnig veri haldi fram a frumhrif pronprteinsins s stjrnufrumur (astrocyta) sem leii til virkjunar eirra ur en dmigerar vefjaskemmdir koma fram (Diedrich o.fl. 1991). "Fatal Familial Insomnia" einkennast vefjabreytingar af "astrocytosis", sem styur a a stjrnufrumur geti gegnt verulegu hlutverki tilur vefjaskemmda.

riji sameiginlegi tturinn vefjaskemmdum heila er tfelling mlildi formi flka (amyloid plaques). riu slensku sauf er a mjg sjaldgft (Gumundur Georgsson og Kascsak 1994) og sama gildir um CJD. Hins vegar er a nokku algengt Kuru og er einkennandi fyrir nja afbrigi af CJD. essir mlildisflkar vera til vi tfellingu smitefninu, .e. pronprteini, og litast me mtefni gegn v (1. mynd). Vi mtefnalitun vefjasneium fyrir pronprteini sst a auk ess a mynd flka (plaques) sem korntt tfelling umhverfis blur (perivacolar) og taugamtum (synapsis) yfirbori taugafrumna ea rforma taugasmum (1. mynd).



1. mynd. "Spongiform" form breytingar: (A) riu me blum taugafrumubolum; (B) Creutzfeldt-Jakob (CJD) milli taugafrumna. "Astrocytosis": (C) riu og (D) CJD. nmislitun fyrir pronprteini: (E) riu, rlaga taugasmum og korntt taugamtum umhverfis taugafrumur; (F) nju afbrigi af CJD, mlildisflkar.

SJKDMSGREINING

a er nr gerlegt a greina smit ur en klnsk einkenni koma fram. ar skiptir mestu a smitefni og elilega prteini eru eins a grunnger, .e.a.s. bygg af smu amnsrur. Sktur einstaklingur greinir v smitefni ekki sem framandi og bregst ekki vi v, .e.a.s. smiti leiir ekki til mlanlegrar nmisvibraga, hvorki mtefnasvrunar ea frumubundinna vibraga. a er v ekki tiltk nein einfld blprf til a greina smit hinum langa megngutma. Greiningin er ess vegna fyrst og fremst klnsk. riu geta au veri mjg dmiger egar sjkdmurinn er langt genginn, en vissara ykir a gera jafnframt smsjrskoun vefjasneium r heila til stafestingar. Hins vegar eru klnisk einkenni oftlega ekki tvr, einkum fyrri stigum sjkdmsins, og smsjrbreytingar eru oft ekki afgerandi. eim tilvikum standa nokkrar aferir til boa til a styrkja greininguna: (a) Prteinrykk (Western blot) til a sna fram pronprtein (2. mynd); (b) Rafeindasjrskoun til a sna fram smitefni, mist nefnt "pron rods ea scrapie associated fibrils" (SAF) (3. mynd); (c) Skingartilraunir (bioassay) nmum tilraunadrum. Vi hfum bori saman klniska greiningu, smsjrskoun, prteinrykk og rafeindasjrskoun 24 kindum mismunandi aldri r sktri hjr og reyndist prteinrykk og rafeindasjrskoun vi nmari en klnsk greining og smsjrskoun. annig greindist sking remur kindum sem hvorki voru me klnsk einkenni ea einkennandi smsjrbreytingar (Sigurur Skarphinsson o.fl. 1994). tvr greining CJD er ekki mguleg grundvelli klniskrar skounar heldur aeins me rannskn heilasnum sem a jafnai eru tekin vi krufningu, en stkum sinnum me lfsnatku (biopsy) sem menn eru reyndar mjg tregir til a gera vegna smithttu.





2. mynd. Prteinrykk af pronprteini r heila riu-kinda (1-3), r riusktri ms (5) og heilbrigum kindum (2-4). Pronprteini er vi strra kindum (ca. 30K) en msum (26-28K).

3. mynd. Rafeindasjrmynd af "pron rods" (SAF) r heila riukindar.

ar e megngutminn er eins og a ofan getur, a jafnai langur pronsjkdmum, getur skipt ratugum, getur hsillinn veri einkennalaus smitberi langa hr, jafnvel vilangt. a vri v mjg mikilvgt a geta greint sjkdminn ur en klnsk einkenni koma fram. Nokku tak hefur veri gert til a greina riu sauf ur en einkenni koma fram og bygg-ist a a teknir eru hlskirtlar og vefjasneiar r eim litaar me mtefni gegn pronprteini. Niursturnar lofa gu. ennan mta tkst a greina smit lifandi kindum sem voru af arfger sem tengist auknu nmi fyrir smiti allt a tjn mnuum ur en klnisk einkenni koma a jafnai fram (Schreuder o.fl. 1998). v hefur einnig veri lst a sna megi fram pronprteini sauf me litun vefjasnum r rija augnlokinu (membrana nictans), sem kann a vera auveldari kostur en a taka sni r hlskirtlum. Vi hfum safna allmrgum hlskirtlum og bitum r rija augnloki r f sem hefur veri lga vegna riu ea riugruns Tilraunastinni, en rvinnsla er rtt aeins a byrja. a arf ekki a fjlyra um a mikilvgt er a geta greint smiti sem fyrst eftir skingu, vegna agera sem n eru gangi til a upprta riu hrlendis. Slkt gti einnig komi a gagni til a rekja smitleiir, en hinn langi megngutmi pronsjkdmunum og skortur aferum til a greina smit snemma gerir a mjg rugt a rekja smitleiir.

MEFER

Umfjllun um mefer gefur ekki tilefni til mlalenginga, v hn er raun engin. Tilraunir me lyf eru algjru frumstigi. Amphotericin B og polyanionar, m.a. dextran slfat hafa veri reynd riusktum msum og hmstrum. Megngutminn lengdist vri lyfjamefer hafin fyrstu dgum skingar, en engin hrif sust vru lyfin gefin eftir a sjkdmseinkenni voru komin ljs.

Fyrirbyggjandi agerir vru m.a. a reyna a stemma stigu vi "iatrogen" smitun sjkdmi eins og CJD. Kuru er nr alveg horfin eftir a helgisiir eir sem leiddu til sjkdmsins voru lagir af. "Transmissible mink encephalopathy" hvarf alveg og tni BSE hefur fari lkkandi eftir a htt var a fra nautgripi me slturrgangi r sauf.

Hrlendis hefur rma tvo ratugi veri gert skipulagt tak vi a upprta riu og hefur miki unnist, en sjkdmurinn hefur veri a skjta upp kollinum einstaka hjrum a nju, en vonir standa til a takast megi a upprta hann algjrlega me v a beita nfeng-inni ekkingu arfgerum prongensins og hrif eirra nmi fyrir riusmiti vi val f til setnings, einkum svum ar sem ria hefur hva lengst veri landlg.

SAMANTEKT

Pronsjkdmar eru srasjaldgfir mnnum en mun algengari drum, einkum sauf. etta eru heilasjkdmar sem eiga a m.a. sameiginlegt a megngutmi er mjg langur, eir fara stugt versnandi og leia til daua. Vefjaskemmdir eru megindrttum ekkar. Smitleiir geta veri munnleiis ea "iatrogen", .e. vi lknisagerir. En a sem einkum tengir er smitefni, .e. pronprtein, sem myndast vi breytingu rvddarger elilegs prteins og er mjg vel varveitt milli tegunda.

HEIMILDIR

Anderson, R.M., Donnelly, C.A. & Ferguson, N.M., o.fl., 1996. Transmissions dynamics and epidemiology of BSE in british cattle. Nature 382: 779-788.

Bjrn Sigursson, 1954. Observations on three slow infections of sheep. Br.Vet. J. 110: 255-270.

Bjrn Sigursson, Thormar, H. & Pll A. Plsson, 1960. Cultivation of visna virus in tissue culture. Arch. Ges. Virusforsch. 10: 368-381.

Diedrich, J.F., Minnigan, H. & Carp, R.I., o.fl., 1991. Neuropathological changes in scrapie and Alzheimer's disease are associated with increased expression of apolipoprotein E and cathepsin D in astrocytes. J. Virol. 65: 4759-4768.

Gadjusek, D.C., 1977. Unconventional viruses and the origin and disappearance of Kuru. Science 197: 943-960.

Gumundur Georgsson, E. Gsladttir & S. rnadttir, 1993. Quantitative assessment of the astrocytic response in natural scrapie of sheep. J. Comp. Path. 108: 229-240.

Gumundur Georgsson & Kascsak, R.J., 1994. Cerebral amyloidosis in natural scrapie of Icelandic sheep is of rare occurrence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 724: 344-346.

Gumundur Georgsson, Sigurur Sigurarson & Gunnar Gumundsson, 1996. Epidemiology of Creutzfeldt-Jakob disease and scrapie in Iceland. Neuroopath. Appl. Neurobiol. 22: P88A (tdrttur).

Gunnar Gumundsson & Gumundur Georgsson, 1980. Creutzfeldt-Jakob disease in Iceland during the period 1960-1979. Acta Neurol. Scand. 62(Suppl. 78): 25-26 (tdrttur).

Jakob, A., 1921. ber eigenartige Erkrankungen des Zentralnervensystems mit bemerkenswertem antomischen Befunde (spastische Pseudosklerose-encephalomyelopathie mit disseminierten Degenerationsherden). Prelimin-ary communication. Dtsch. Z. Nervenheilkunde. 70: 132-146.

Parry, H.B., 1962. Scrapie: a transmissible and hereditary disease of sheep. Heredity 17: 75-105.

Pll A. Plsson, 1979. Rida (scrapie) in Iceland and its epidemiology. : Slow transmissible diseases of the nervous system (ritstj. S.B. Prusiner & W. J. Hadlow), Vol.1. Academic Press, New York, 357-366.

Prusiner, S.B., 1982. Novel proteinaceous infectious particles cause scrapie. Science 216: 136-144.

Prusiner, S.B., 1993. Genetic and infectious prion diseases. Arch. Neurol. 50: 1129-1153.

Sigurur Skarphinsson, R. Jhannsdttir, P. Gumundsson. & G. Georgsson, 1994. PrPsc in Icelandic sheep naturally infected with scrapie. Ann. N.Y. Acad. Sci. 724: 304-309.

Will, R.G., Ironside, J.W. & Zeidler, M., o.fl., 1996. A new variant of Creutzfeldt-Jakob disease in the UK. Lancet 347: 921-925.